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Repeat expansions in the C9orf72 gene are the most common genetic cause of (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Like other genetic forms of neurodegeneration, pinpointing the precise mechanism(s) by which this mutation leads to neuronal death remains elusive, and this lack of knowledge hampers the development of therapy for C9orf72-related disease. We used an agnostic approach based on genomic data (n = 41,273 ALS and healthy samples, and n = 1,516 C9orf72 carriers) to overcome these bottlenecks. Our drug-repurposing screen, based on gene- and expression-pattern matching and information about the genetic variants influencing onset age among C9orf72 carriers, identified acamprosate, a γ-aminobutyric acid analog, as a potentially repurposable treatment for patients carrying C9orf72 repeat expansions. We validated its neuroprotective effect in cell models and showed comparable efficacy to riluzole, the current standard of care. Our work highlights the potential value of genomics in repurposing drugs in situations where the underlying pathomechanisms are inherently complex. Video abstract:
Saez-Atienzar, S., Souza, C., Chia, R., Beal, S., Lorenzini, I., Huang, R., et al. (2024). Mechanism-free repurposing of drugs for C9orf72-related ALS/FTD using large-scale genomic data. CELL GENOMICS, 4(11) [10.1016/j.xgen.2024.100679].
Mechanism-free repurposing of drugs for C9orf72-related ALS/FTD using large-scale genomic data
Saez-Atienzar S.;Souza C. D. S.;Chia R.;Beal S. N.;Lorenzini I.;Huang R.;Levy J.;Burciu C.;Ding J.;Gibbs J. R.;Jones A.;Dewan R.;Pensato V.;Peverelli S.;Corrado L.;van Vugt J. J. F. A.;van Rheenen W.;Tunca C.;Bayraktar E.;Xia M.;Baloh R. H.;Bowser R.;Brady C. B.;Brice A.;Broach J.;Camu W.;Chio A.;Cooper-Knock J.;Cusi D.;Drepper C.;Drory V. E.;Dunckley T. L.;Feldman E.;Floeter M. K.;Fratta P.;Gerhard G.;Gibson S. B.;Glass J. D.;Goutman S. A.;Hardy J.;Harms M. B.;Heiman-Patterson T. D.;Jansson L.;Kirby J.;Laaksovirta H.;Landers J. E.;Landi F.;Le Ber I.;Lumbroso S.;Guissart C.;MacGowan D. J.;Maragakis N. J.;Mora G.;Mouzat K.;Myllykangas L.;Orrell R. W.;Ostrow L. W.;Pickering-Brown S.;Pioro E. P.;Pulst S. M.;Ravits J. M.;Renton A. E.;Robberecht W.;Rogaeva E.;Rothstein J. D.;Salvi E.;Scholz S. W.;Sendtner M.;Shaw P. J.;Sidle K. C.;Simmons Z.;Stone D. J.;Tienari P. J.;Traynor B. J.;Trojanowski J. Q.;Troncoso J. C.;Valori M.;Van Damme P.;Van Deerlin V. M.;Van Den Bosch L.;Zinman L.;Angelocola S. M.;Ausiello F. P.;Barberis M.;Bartolomei I.;Battistini S.;Bersano E.;Bisogni G.;Borghero G.;Brunetti M.;Cabona C.;Calvo A.;Canale F.;Canosa A.;Cantisani T. A.;Capasso M.;Caponnetto C.;Cardinali P.;Carrera P.;Casale F.;Colletti T.;Conforti F. L.;Conte A.;Conti E.;Corbo M.;Cuccu S.;Bella E. D.;D'Errico E.;DeMarco G.;Dubbioso R.;Ferrarese C.;Ferraro P. M.;Filippi M.;Fini N.;Floris G.;Fuda G.;Gallone S.;Gianferrari G.;Giannini F.;Grassano M.;Greco L.;Iazzolino B.;Introna A.;La Bella V.;Lattante S.;Lauria G.;Liguori R.;Logroscino G.;Logullo F. O.;Lunetta C.;Mandich P.;Mandrioli J.;Manera U.;Manganelli F.;Marangi G.;Marinou K.;Marrosu M. G.;Martinelli I.;Messina S.;Moglia C.;Monsurro M. R.;Mosca L.;Murru M. R.;Origone P.;Passaniti C.;Petrelli C.;Petrucci A.;Pirisi A.;Pozzi S.;Pugliatti M.;Quattrini A.;Ricci C.;Riolo G.;Riva N.;Russo M.;Sabatelli M.;Salamone P.;Salivetto M.;Salvi F.;Santarelli M.;Sbaiz L.;Sideri R.;Simone I.;Simonini C.;Spataro R.;Tanel R.;Tedeschi G.;Ticca A.;Torriello A.;Tranquilli S.;Tremolizzo L.;Trojsi F.;Vasta R.;Vacchiano V.;Vita G.;Volanti P.;Zollino M.;Zucchi E.;Silani V.;Fogh I.;Ticozzi N.;Ratti A.;Tiloca C.;Gellera C.;Pinter G. L.;Taroni F.;Castellotti B.;Comi G. P.;Corti S.;Del Bo R.;Cereda C.;Ceroni M.;Gagliardi S.;Mazzini L.;Soraru G.;Raggi F.;Siciliano G.;Simoncini C.;Lo Gerfo A.;Filosto M.;Inghilleri M.;Ferlini A.;Corcia P.;Couratier P.;Vourc'h P.;Hardiman O.;McLaughlin R.;Gotkine M.;Drory V.;van den Veldink J. H.;Berg L. H.;de Carvalho M.;Mora Pardina J. S.;Povedano M.;Andersen P.;Weber M.;Basak A. N.;Al-Chalabi A.;Shaw C.;Morrison K. E.;Iacoangeli A.;Shatunov A.;Verde F.;Kenna K.;Al Khleifat A.;Opie-Martin S.;Piccinelli S. C.;Padovani A.;Galimberti D.;Serpente M.;Fenoglio C.;Scarpini E.;Curtis C. J.;Lee S. H.;Chung R.;Patel H.;Cooper-Knock J.;Breen G.;Dobson R. J. B.;Dalgard C. L.;Adeleye A.;Alba C.;Bacikova D.;Hupalo D. N.;McGrath Martinez E.;Soltis A. R.;Sukumar G.;Viollet C.;Wilkerson M. D.;van den Berg L. H.;D'Alfonso S.;Chandran S.;Pal S.;Johnson K.;Doucet-O'Hare T.;Pasternack N.;Wang T.;Nath A.;Veldink J. H.;Chio A.;Sattler R.;Shaw C. E.;Ferraiuolo L.
2024
Abstract
Repeat expansions in the C9orf72 gene are the most common genetic cause of (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Like other genetic forms of neurodegeneration, pinpointing the precise mechanism(s) by which this mutation leads to neuronal death remains elusive, and this lack of knowledge hampers the development of therapy for C9orf72-related disease. We used an agnostic approach based on genomic data (n = 41,273 ALS and healthy samples, and n = 1,516 C9orf72 carriers) to overcome these bottlenecks. Our drug-repurposing screen, based on gene- and expression-pattern matching and information about the genetic variants influencing onset age among C9orf72 carriers, identified acamprosate, a γ-aminobutyric acid analog, as a potentially repurposable treatment for patients carrying C9orf72 repeat expansions. We validated its neuroprotective effect in cell models and showed comparable efficacy to riluzole, the current standard of care. Our work highlights the potential value of genomics in repurposing drugs in situations where the underlying pathomechanisms are inherently complex. Video abstract:
Saez-Atienzar, S., Souza, C., Chia, R., Beal, S., Lorenzini, I., Huang, R., et al. (2024). Mechanism-free repurposing of drugs for C9orf72-related ALS/FTD using large-scale genomic data. CELL GENOMICS, 4(11) [10.1016/j.xgen.2024.100679].
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 598/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
