Position paper ANMCO sull'utilizzo della terapia con sacubitril/valsartan nel paziente con scompenso cardiaco [ANMCO position paper on sacubitril/valsartan in the management of patients with heart failure]

Sacubitril/valsartan, the first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI), is the first medication to demonstrate a mortality benefit in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF) since the early 2000s. Sacubitril/valsartan simultaneously suppresses renin-angiotensin-aldosterone system activation through blockade of angiotensin II type 1 receptors and enhances the activity of vasoactive peptides including natriuretic peptides, through inhibition of neprilysin, the enzyme responsible for their degradation. In the landmark PARADIGM-HF trial, patients with HFrEF treated with sacubitril/ valsartan had a 20% reduction in the primary composite endpoint of cardiovascular death or heart failure hospitalization, a 20% lower risk of cardiovascular death, a 21% to 20% lower risk of a first heart failure hospitalization, and a 16% to 20% lower risk of death from any cause, compared with subjects allocated to enalapril (all p<0.001). Following the trial, new international guidelines endorsed sacubitril/valsartan as a class I recommendation for the management of patients with HFrEF who remain symptomatic despite optimal medical management. In Italy, sacubitril/valsartan is reimbursed by the National Health Service since March 2017 within criteria set by the Italian Medicines Agency subject to patient inclusion in a dedicated monitoring registry. Although numerous post-hoc analyses of the original trial suggested that the benefits of this innovative medication may extend across a variety of subgroups, many questions do not yet have an evidence-based answer. In this position paper, we discuss the current role of sacubitril/valsartan in the management of chronic HFrEF, treatment eligibility and the modulating role of patients' characteristics. Moreover, we address concerns elicited by the PARADIGM-HF study and shortcomings of this novel drug, to clarify the place of this new therapy in the context of global care of heart failure in Italy. Our aim is to provide clinical cardiologists with a concise and practical guidance on when and how to use sacubitril/valsartan, to assist clinicians in closing the gap between scientific innovation and real-world experience.

Sacubitril/valsartan è la maggiore novità farmacologica degli ultimi 20 anni nell’ambito delle cure dei pazienti con scompenso cardiaco (SC) cronico a funzione sistolica ridotta. Capostipite di una nuova classe di farmaci, gli ARNI (inibitori del recettore dell’angiotensina e della neprilisina), sacubitril/valsartan, tramite un’azione congiunta di inibizione della neprilisina e di antagonismo dell’angiotensina II, rappresenta una originale ed innovativa potenzialità terapeutica, per la sua attività di neuro-modulazione integrata del sistema dei peptidi natriuretici e del sistema renina-angiotensina. Nello studio PARADIGM-HF, nei pazienti con SC e ridotta frazione di eiezione è stata osservata una riduzione del 20% del rischio di morte cardiovascolare e di ospedalizzazione per SC (endpoint primario), una riduzione del 20% del rischio di morte cardiovascolare, del 21-20% del rischio di prima ospedalizzazione per SC e del 16-20% della mortalità per ogni causa rispetto ai pazienti trattati con enalapril (p<0.001 per tutti). Successivamente alla pubblicazione dei risultati dello studio PARADIGM-HF, in cui sacubitril/valsartan si è rivelato significativamente superiore ad enalapril verso tutti gli endpoint previsti dallo studio, sia le linee guida europee che americane hanno inserito il farmaco con una raccomandazione di classe I, anche se con alcuni distinguo relativamente alla necessità di un pretrattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Da circa 1 anno il farmaco è prescrivibile in Italia, regolamentato da uno specifico Piano Terapeutico. Nonostante le specifiche e limitate indicazioni ai pazienti ancora sintomatici per SC, le potenzialità terapeutiche di questa nuova classe farmacologica appaiono progressivamente più ampie e meritevoli di una revisione critica, in quanto alcune ancora non supportate da evidenze scientifiche. In questo position paper vengono descritte ed analizzate tutte le più comuni e possibili implicazioni terapeutiche di sacubitril/valsartan, in modo da fornire al cardiologo clinico elementi utili ad aggiornare il proprio bagaglio culturale per poter adeguatamente implementare questa nuova opportunità farmacologica nella pratica clinica quotidiana.