La famiglia del fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) comprende cinque proteine con attività trascrizionale che possono essere suddivise in due gruppi sulla base dei loro domini funzionali; il gruppo comprendente NFAT5, la cui regolazione avviene sulla base di cambiamenti osmotici, e il gruppo comprendente la famiglia di NFATc, regolata dall’azione della calcineurina. Sebbene le diverse funzioni della famiglia NFATc siano state scoperte essere associate ai meccanismi di sviluppo, attivazione e tolleranza dei linfociti, in particolare delle cellule T, numerosi studi hanno evidenziato nuovi ruoli per quanto riguarda le cellule del sistema immunitario innato, come le cellule dendritiche convenzionali (DC) e i macrofagi. Inoltre, è stato proposto che i membri della famiglia NFATc, una volta attivi nelle cellule dell’immunità innata, potrebbero essere anche coinvolti nella collaborazione tra immunità innata e adattativa. Le DC sono cellule presentanti l’antigene e sono potenti attivatori della risposta delle cellule T. A tal proposito, è stato dimostrato che uno dei motivi per cui le DC presentano un’alta efficienza nell’attivare le cellule T è la loro capacità di produrre di interleuchina-2 (IL-2) in seguito ad esposizione con stimoli infiammatori (Granucci et al., 2001). Ulteriori studi hanno anche provato che sia l’aumentata espressione di CD25, sia la produzione di IL-2 da parte delle DC a livello della sinapsi immunologica sono eventi fondamentali per l’attivazione delle cellule T (Wuest et al., 2011). Dato che sia la produzione di CD25 che di IL-2 sono entrambe controllate dalla traslocazione di NFATc, è possibile che l’attivazione della via di segnalazione di NFAT nelle DC possa avere un ruolo fondamentale nell’attivazione delle cellule T alloreattive durante il rigetto acuto dei trapianti. A tale proposito, l’inibizione selettiva e specifica della via di segnalazione di NFAT nelle DC potrebbe essere fondamentale al fine di inibire l’attivazione delle cellule T alloreattive e per indurre un meccanismo di tolleranza ai trapianti. Abbiamo quindi utilizzato un modello sperimentale di rigetto acuto di trapianto allo scopo di testare il ruolo della via di segnalazione di NFAT nell’attivazione delle cellule T. Per questo scopo abbiamo generato un nuovo inibitore di NFATc specifico per le cellule dell’immunità innata e lo abbiamo utilizzato per testare il coinvolgimento di NFATc durante il rigetto acuto dei trapianti.

(2015). Role of NFATc activation in innate immune cells in acute transplant rejection. (Tesi di dottorato, Università degli Studi di Milano-Bicocca, 2015).

Role of NFATc activation in innate immune cells in acute transplant rejection

CIGNI, CLARA
2015-06-26

Abstract

La famiglia del fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) comprende cinque proteine con attività trascrizionale che possono essere suddivise in due gruppi sulla base dei loro domini funzionali; il gruppo comprendente NFAT5, la cui regolazione avviene sulla base di cambiamenti osmotici, e il gruppo comprendente la famiglia di NFATc, regolata dall’azione della calcineurina. Sebbene le diverse funzioni della famiglia NFATc siano state scoperte essere associate ai meccanismi di sviluppo, attivazione e tolleranza dei linfociti, in particolare delle cellule T, numerosi studi hanno evidenziato nuovi ruoli per quanto riguarda le cellule del sistema immunitario innato, come le cellule dendritiche convenzionali (DC) e i macrofagi. Inoltre, è stato proposto che i membri della famiglia NFATc, una volta attivi nelle cellule dell’immunità innata, potrebbero essere anche coinvolti nella collaborazione tra immunità innata e adattativa. Le DC sono cellule presentanti l’antigene e sono potenti attivatori della risposta delle cellule T. A tal proposito, è stato dimostrato che uno dei motivi per cui le DC presentano un’alta efficienza nell’attivare le cellule T è la loro capacità di produrre di interleuchina-2 (IL-2) in seguito ad esposizione con stimoli infiammatori (Granucci et al., 2001). Ulteriori studi hanno anche provato che sia l’aumentata espressione di CD25, sia la produzione di IL-2 da parte delle DC a livello della sinapsi immunologica sono eventi fondamentali per l’attivazione delle cellule T (Wuest et al., 2011). Dato che sia la produzione di CD25 che di IL-2 sono entrambe controllate dalla traslocazione di NFATc, è possibile che l’attivazione della via di segnalazione di NFAT nelle DC possa avere un ruolo fondamentale nell’attivazione delle cellule T alloreattive durante il rigetto acuto dei trapianti. A tale proposito, l’inibizione selettiva e specifica della via di segnalazione di NFAT nelle DC potrebbe essere fondamentale al fine di inibire l’attivazione delle cellule T alloreattive e per indurre un meccanismo di tolleranza ai trapianti. Abbiamo quindi utilizzato un modello sperimentale di rigetto acuto di trapianto allo scopo di testare il ruolo della via di segnalazione di NFAT nell’attivazione delle cellule T. Per questo scopo abbiamo generato un nuovo inibitore di NFATc specifico per le cellule dell’immunità innata e lo abbiamo utilizzato per testare il coinvolgimento di NFATc durante il rigetto acuto dei trapianti.
GRANUCCI, FRANCESCA
NFAT; cellule dendritiche; rigetto; trapianti
BIO/13 - BIOLOGIA APPLICATA
English
Scuola di Dottorato in Medicina Traslazionale e Molecolare
SCUOLA DI DOTTORATO IN MEDICINA TRASLAZIONALE E MOLECOLARE (DIMET) - 72R
27
2013/2014
(2015). Role of NFATc activation in innate immune cells in acute transplant rejection. (Tesi di dottorato, Università degli Studi di Milano-Bicocca, 2015).
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Descrizione: PhD thesis
Tipologia di allegato: Doctoral thesis
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