Optimizing tES protocols: exploring polarities, timing, and frequencies

Among the non-invasive brain stimulation techniques (NIBS), transcranial direct current stimulation (tDCS) and transcranial alternating current stimulation (tACS) can modulate cortical excitability and plasticity, respectively with sub-threshold induced polarization or depolarization of neurons (Nitsche, Cohen, Wassermann, Priori, Lang, Antal, Paulus, Hummel, Boggio, Fregni, et al., 2008; Polanía et al., 2018) and entraining brain oscillation at different frequencies (Polanía et al., 2018; Vosskuhl et al., 2018). To date, despite their relative ease of application and the promising findings in the use of tDCS and tACS in both experimental and clinical settings, there is a lack of consensus on the most efficient protocols of stimulation. Thus, the present study aims to address the open issues on this topic to allow a better refinement of stimulation protocols to obtain more consistent behavioural effects, both for clinical and research purposes. In particular, the studies presented in the dissertation systematically assessed the polarity-dependent and timing-dependent behavioural effects of tDCS, and the behavioural and neurophysiological effects of a novel cross-frequency tACS. The first main study of this dissertation investigated the polarity-dependence of tDCS behavioural effects in healthy participants running two sham-controlled experiments with anodal and cathodal tDCS respectively on the right posterior parietal cortex (rPPC) during the execution of a modified version of the Posner Cueing Task (Posner, 1980). The results highlighted that the assumption of anodal-excitation and cathodal-inhibition (Nitsche & Paulus, 2000) does not consistently translate into anodal-facilitatory and cathodal-inhibitory effects on behaviour. The second main study explored how different coupling of the tDCS-induced stimulation with the endogenous stimulation induced by a concurrent task execution affect the behaviour, for both polarities, in healthy participants. Two sham-controlled experiments, each consisting of four sessions, employed tDCS on the rPPC in different temporal combinations with a Posner Cueing task (Posner, 1980). The effects of this manipulation on an Attention Network Test (Fan et al., 2002), performed at the end of each session, highlighted the effectiveness of tDCS as a synergistic tool. The third study investigated the impact of a novel cross-frequency bifocal tACS on the inter-areal coupling between the primary visual cortex and the medio-temporal area in a motion direction discrimination task, both in healthy subjects and in patients with an occipital lesion. This provided results on the feasibility of modulating inter-areal synchronization when choosing specific frequency. Taken together the present results help to clarify the complex relationship between externally applied stimulation and behaviourally relevant brain processing highlighting the importance of the topic of this dissertation and the need for further research on optimizing tES interventions. Finally, a crucial aspect that has to be considered to move toward the optimization of tES protocols and a more individualized and precision medicine, is the inter-individual variability (Vergallito et al., 2022) as discussed in the conclusive chapter of this dissertation.

Tra le tecniche di stimolazione cerebrale non invasive (NIBS), la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) e la stimolazione transcranica a corrente alternata (tACS) sono in grado di modulare l’eccitabilità e la plasticità corticale, inducendo una polarizzazione o depolarizzazione dei neuroni (Nitsche, Cohen, Wassermann, Priori, Lang, Antal, Paulus, Hummel, Boggio, Fregni, et al., 2008; Polanía et al., 2018) e la sincronizzazione delle oscillazioni cerebrali a diverse frequenze (Polanía et al., 2018; Vosskuhl et al., 2018). Ad oggi, nonostante la relativa facilità di applicazione e i risultati promettenti di tDCS e tACS in contesti sia sperimentali sia clinici, manca un consenso sui protocolli di stimolazione più efficaci. Pertanto, questa tesi ha l’intento di indagare le potenziali fonti di variabilità per consentire un perfezionamento dei protocolli di stimolazione al fine di ottenere effetti comportamentali più consistenti, sia a scopo clinico sia sperimentale. In particolare, gli studi presentati nella tesi hanno valutato sistematicamente gli effetti comportamentali dipendenti dalla polarità e dal momento di applicazione della tDCS, e gli effetti sia comportamentali sia neurofisiologici conseguenti all’applicazione di una stimolazione tACS bifocale cross-frequency. In particolare, il primo studio di questa tesi ha indagato l'effetto comportamentale dipendente dalla polarità della tDCS in partecipanti sani, conducendo due esperimenti randomizzati-controllati rispettivamente con tDCS anodica e catodica sulla corteccia parietale posteriore destra (rPPC) durante l'esecuzione di una versione modificata del Posner Cueing Task (Posner, 1980). I risultati hanno evidenziato che la comune assunzione dell’effetto polarità dipendente, anodica-eccitatoria e catodica-inibitoria (Nitsche & Paulus, 2000) non si traduce in modo semplicistico sul comportamento in effetti facilitatori della performance per l’anodica e peggiorativi per la catodica. Il secondo studio ha esplorato come differenti accoppiamenti della stimolazione indotta dalla tDCS con la stimolazione endogena indotta dall'esecuzione di un compito influenzino il comportamento, per entrambe le polarità, in partecipanti sani. In due esperimenti randomizzati-controllati, ciascuno composto da quattro sessioni, la tDCS è stata applicata alla rPPC in diverse combinazioni temporali con un compito di Posner (Posner, 1980). Gli effetti di questa manipolazione su un Attention Network Test (Fan et al., 2002), eseguito alla fine di ogni sessione, hanno evidenziato la maggior efficacia della tDCS come strumento sinergico alla concomitante esecuzione di un compito. Il terzo studio ha investigato l'impatto di una nuova tACS bifocale cross-frequency sulla comunicazione tra aree cerebrali, in particolare tra corteccia visiva primaria e area medio-temporale, in un compito di discriminazione della direzione del movimento, sia in soggetti sani che in pazienti con lesione occipitale. Questo ha fornito risultati sulla potenzialità di modulare la sincronizzazione tra aree cerebrali, scegliendo adeguatamente le frequenze di stimolazione. In conclusione, i risultati descritti contribuiscono a chiarire il complesso rapporto tra l’applicazione di una stimolazione esogena e i processi cerebrali rilevanti a livello comportamentale, evidenziando l'importanza dell'argomento di questa tesi e la necessità di ulteriori studi al fine di ottimizzare l’impiego delle tecniche di stimolazione elettrica (tES). Infine, un aspetto cruciale che deve essere preso in considerazione per l'ottimizzazione dei protocolli tES verso una medicina più individualizzata è la variabilità interindividuale (Vergallito et al., 2022), come discusso nel capitolo conclusivo.