Inhibition of FGF23 is a therapeutic strategy to target hematopoietic stem cell niche defects in β-thalassemia

Clinical evidence highlighted the relationship between blood and bone, but the underlying mechanism is missing. Here, we exploited beta-thalassemia (BThal) as a model of congenital anemia with bone and bone marrow (BM) niche defects. We demonstrate that fibroblast growth factor-23 (FGF23) is high in BThal patients and mice because erythropoietin induces its overproduction in bone and BM erythroid cells via Erk1/2 and Stat5 pathways. We show that in vivo inhibition of FGF23 signaling by C-terminal FGF23 peptide is a safe and efficacious therapeutic strategy to rescue bone mineralization and deposition, normalize the expression of niche factors and restore hematopoietic stem cell (HSC) function. Thus, FGF23 represents the molecular link connecting anemia, bone, and HSC niche. This study provides a novel translational approach targeting bone defects and rescuing HSC-niche interactions with clinical relevance in improving HSC transplantation and gene therapy for hematopoietic disorders.

L’associazione clinica tra anemia e difetti ossei è ricorrente, anche se i meccanismi molecolari che la regolano sono ancora poco conosciuti. È il caso della β-talassemia, malattia ereditaria del sangue causata da mutazioni genetiche che determinano una ridotta produzione di emoglobina da parte dei globuli rossi che muoiono precocemente e risultano incapaci di trasportare con efficienza l’ossigeno. Oltre all’anemia cronica, i pazienti affetti da talassemia presentano complicazioni secondarie quali osteopenia e osteoporosi. Recentemente abbiamo dimostrato nel modello murino della patologia come difetti della componente ossea alterino il microambiente del midollo in cui risiedono le cellule staminali del sangue (nicchia ematopoietica), impattando negativamente sulla loro funzione. Questo nuovo studio appena pubblicato su Science Translational Medicine ci ha permesso di definire il ruolo della molecola FGF23 (il fattore di crescita dei fibroblasti 23), un ormone prodotto prevalentemente dalle cellule dell’osso e dai precursori dei globuli rossi, nel causare i difetti ossei e della nicchia ematopoietica nella β-talassemia. Abbiamo identificato l’eritropoietina (EPO), fattore indotto dall’anemia, come la principale causa molecolare dell’elevata produzione di FGF23 nei pazienti e negli animali talassemici, responsabile degli effetti negativi sulla densità e qualità dell’osso. Abbiamo dimostrato che l’utilizzo di una molecola inibitoria del segnale di FGF23 è in grado di recuperare il difetto osseo e di migliorare l’interazione tra la nicchia ematopoietica e le cellule staminali, migliorandone la funzione. Questo studio da una parte crea un collegamento molecolare tra osso e sangue, dall’altra potrebbe fornire le basi per esplorare questa nuova strategia di inibizione di FGF23 come potenziale approccio terapeutico per curare il difetto osseo e preservare la funzione della staminale ematopoietica in un contesto di trapianto autologo associato a terapia genica. Infatti, nonostante le attuali terapie mirate al trattamento dell’osso, l’osteopenia e l’osteoporosi rimangono complicazioni molto diffuse nei pazienti talassemici. Inoltre, il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche corrette geneticamente attraverso terapia genica sta diventando un’efficace soluzione terapeutica per i pazienti che non dispongono di un donatore compatibile per il trapianto allogenico. In futuro investigheremo la possibilità di estendere questa strategia ad altre patologie associate ad anemia e alti livelli di FGF23.