ASSESSMENT OF METABOLOMIC CHANGES IN CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) has long represented one of the most relevant neurological side effects of oncological therapies. Nevertheless, despite the progress in drug regimens, the occurrence of troublesome adverse events still affects the efficacy of antineoplastic therapy, leading to the reduction or discontinuation of the treatment. Paclitaxel is an anti-tubulin drug which has emerged as an efficacious antitumor agent in the treatment of different cancers. However, its clinical use is often limited by the onset of paclitaxel-induced peripheral neuropathy (PIPN). Numerous alterations related to aging have been hypothesized to underlie age-related susceptibility to nerve damage. Nevertheless, the results of these studies are inconclusive and other targets, which might be used as potential biomarkers of nerve impairment, deserve to be considered. On these bases, the aim of our study was to investigate the age-related effects of paclitaxel treatment on the peripheral nervous system, and the metabolic changes that might be induced by paclitaxel administration at different ages. Our project included neurotoxicity experiments based on neurophysiological, behavioral and histopathological evaluations to assess age-related chemotherapy-induced phenotypic alterations in a neuropathic model of PIPN. We additionally investigated through a targeted Ultra-Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (UPLC-MS) based metabolomics approach differences in the plasma and liver metabolite profiles in order to identify potential biomarkers of PIPN development and progression, according to age. Our results suggest that age might be a potential risk factor for more severe CIPN, and should be considered in future studies in order to tailor the chemotherapy regimen and dosage on individual susceptibility of older cancer patients. Our study also identifies for the first time multiple related metabolic axes involved in paclitaxel-induced neurotoxicity, as promising molecular and therapeutic targets in PIPN.

La neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN) rappresenta da tempo uno degli effetti collaterali neurologici più rilevanti delle terapie oncologiche. Tuttavia, nonostante i progressi dei regimi terapeutici oncologici, la comparsa di importanti eventi avversi influisce ancora sull’efficacia della terapia antineoplastica, portando alla riduzione o all’interruzione del trattamento. Il paclitaxel è un efficace agente antitumorale utilizzato nel trattamento di diversi tumori, sebbene il suo uso clinico sia spesso limitato dall’insorgenza della neuropatia periferica indotta da paclitaxel (PIPN). Si è ipotizzato che numerose alterazioni legate all’invecchiamento siano alla base della suscettibilità al danno nervoso in età avanzata. Tuttavia, i risultati di questi studi non sono conclusivi e altri potenziali biomarcatori di danno nervoso meritano di essere considerati. Su queste basi, lo scopo del nostro studio è stato quello di indagare gli effetti legati all'età del trattamento con paclitaxel sul sistema nervoso periferico e i cambiamenti metabolici che potrebbero essere indotti dalla somministrazione di paclitaxel a diverse età. Il nostro progetto comprendeva esperimenti di neurotossicità basati su valutazioni neurofisiologiche, comportamentali e istopatologiche per valutare le alterazioni fenotipiche indotte dalla chemioterapia in relazione all’età in un modello neuropatico di PIPN. Abbiamo inoltre analizzato, attraverso un approccio metabolomico mirato basato sulla cromatografia liquida ad alta prestazione e sulla spettrometria di massa (UPLC-MS), le differenze nei profili dei metaboliti plasmatici ed epatici, al fine di identificare potenziali biomarcatori di sviluppo e progressione della PIPN, in base all'età. Le nostre analisi hanno rivelato che l’età potrebbe essere un potenziale fattore di rischio per una CIPN più severa e dovrebbe essere presa in considerazione in studi futuri per adattare il regime terapeutico e il dosaggio del chemioterapico alla suscettibilità individuale dei pazienti oncologici in età più avanzata. Il nostro studio identifica inoltre per la prima volta molteplici assi metabolici coinvolti nella neurotossicità indotta da paclitaxel, come possibili bersagli molecolari e terapeutici nella PIPN.