GENDER, AGE AND METABOLIC DYSFUNCTION AS RISK FACTOR FOR NEUROINFLAMMATORY DISEASES

The high prevalence of metabolic and cognitive disorders represents one of the major issues of health systems. Recent findings indicate that obesity may affect brain functions however the effect of a high-fat diet (HFD) on the central nervous system is not fully understood. The aim of this study is the evaluation of the influence of HFD on neuroinflammation and regional brain function in a mouse model of Insulin Resistance (IR) focusing on sex-dependent differences induced by peripheral metabolic impairment. C57BL/6J male and female mice were fed with standard chow or HFD (45%/60%) for 35 weeks. Animals were monitored weekly for body weight, haemato-chemical analysis (circulating glucose, total cholesterol, ALT, and AST), and glucose tolerance test (GTT). Positron Emission Tomography (PET) imaging studies were performed longitudinally using [18F]-FDG and [18F]-VC701 as radiotracers, to measure respectively glucose consumption and microglia/macrophages activation within the brain. Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) was used to measure the effects of diet on hepatic lipid content and peri abdominal fat accumulation. Finally, post-mortem transcriptome analysis was applied to the anterior cortex to reveal potential modification in gene expression. HFD induced a significant increase in body weight, glucose tolerance, and haemato-chemical parameter in a sex dependent manner. HFD diet increased peri abdominal fat accumulation in male and lipid content in the liver as revealed at MR spectroscopy. This last effect was particularly evident in females. PET [18F]-FDG showed a relative increase in glucose metabolism in the anterior region of the brain including the olfactory bulbs in both male and female mice while an increase in the anterior cortex was found in males mice fed with 60% HFD. Moreover, correlation analysis between glucose uptake and different metabolic biomarkers revealed, mainly in male mice, regional brain metabolic modifications associated with BMI values and haemato-chemical parameters. [18F]-VC701-PET showed a general trend toward an increase of tracer uptake all over the brain after diet consumption in both male and female HFD mice. Anterior cortex transcriptome analysis showed a common de-regulation of genes related to nervous system development but also sex-specific modifications. Our finding suggests that HFD induced obesity in adult mice causes a general metabolic impairment not confined in the periphery but involving also selected brain regions. The increased binding of the activated microglia associated with TSPO radioligand suggests that obesity can induce a diffuse neuro-inflammatory reaction in mice's brains. PET imaging technique is permitted to identify the presence of metabolic derangement and the neuro-inflammatory response of mice brain induced by HFD. This finding is relevant since our model reproduces the peripheral metabolic modification typical of IR and type 2 diabetes.

L'elevata prevalenza di disturbi metabolici e cognitivi rappresenta uno dei maggiori problemi della salute umana. Recenti scoperte indicano che l'obesità può influenzare le funzioni cerebrali, tuttavia l'effetto di una dieta ricca di grassi sul sistema nervoso centrale non è ancora completamente compreso. Lo scopo di questo studio è la valutazione dell'influenza della dieta grassa sulla neuro infiammazione e sulla funzione cerebrale regionale in un modello murino di insulino-resistenza, con particolare attenzione alle differenze dipendenti dal sesso. I topi maschi e femmine C57BL/6J sono stati nutriti con dieta standard o dieta grassa (due tenori: 45% / 60% di grassi) per 35 settimane. Gli animali sono stati monitorati settimanalmente per analizzare le variazioni di peso corporeo, analisi ematochimiche (glucosio circolante, colesterolo totale, ALT e AST) e test di tolleranza al glucosio. Gli studi di imaging con tomografia a emissione di positroni (PET) sono stati eseguiti longitudinalmente utilizzando [18F] -FDG e [18F] -VC701 come radio-traccianti, per misurare rispettivamente il consumo di glucosio e l'attivazione di microglia / macrofagi all'interno del cervello. La risonanza magnetica (RM) e la spettroscopia a risonanza magnetica (SRM) sono state utilizzate per misurare gli effetti della dieta sul contenuto lipidico epatico e sull'accumulo di grasso peri addominale. Infine, l'analisi della trascrittomica post-mortem è stata applicata alla corteccia anteriore al fine di rivelare potenziali modifiche nell'espressione genica. La dieta grassa introduce in modo significativo un aumento del peso corporeo, della tolleranza al glucosio e dei parametri ematochimici che variano in base al sesso. Anche l'accumulo di grasso peri addominale nel maschio e il contenuto di lipidi nel fegato, come rivelato alla spettroscopia RM, sono stati osservati in tale modello. Quest'ultimo effetto è stato particolarmente evidente nelle femmine. La PET [18F]-FDG ha mostrato un aumento relativo del metabolismo del glucosio nella regione anteriore del cervello, inclusi i bulbi olfattivi sia nei topi maschi che in quelli femmine, mentre l'aumento osservato nella corteccia anteriore è stato riscontrato solamente nei topi maschi alimentati con il 60% di dieta grassa. Inoltre, l'analisi della correlazione tra l'assorbimento del glucosio cerebrale e i diversi biomarcatori metabolici ha rivelato, principalmente nei topi maschi, modificazioni metaboliche cerebrali regionali associate a valori di BMI e parametri ematochimici. Lo studio PET condotto con il tracciante [18F]-VC701 ha mostrato una tendenza generale verso un aumento dell'assorbimento del tracciante in tutto il cervello dopo il consumo di dieta grassa nei topi maschi e femmine. L'analisi della trascrittomica nella corteccia anteriore ha mostrato una comune de-regolazione dei geni associati allo sviluppo del sistema nervoso, ma anche modificazioni specifiche legate al sesso. Il nostro studio suggerisce che l'obesità indotta da regime alimentare di dieta grassa nei topi adulti, causa un deterioramento metabolico generale non confinato alla periferia ma che coinvolge anche regioni cerebrali selezionate. L'aumento del segnale del tracciante per la proteina TSPO suggerisce che l'obesità può indurre una reazione neuro-infiammatoria diffusa nel cervello dei topi di entrambi i sessi. La tecnica di imaging PET è stata usata per identificare la presenza di squilibrio metabolico e risposta neuro-infiammatoria del cervello di topo sotto regime alimentare di dieta grassa. Questo dato è rilevante poiché il nostro modello riproduce le alterazioni metaboliche periferiche tipiche della sindrome di insulino resistenza e del diabete di tipo 2.