A retinoic acid-dependent stroma-leukemia crosstalk promotes tissue remodelling and disease progression in a mouse model of chronic lymphocytic leukaemia

In B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL), the non-hematopoietic stromal microenvironment (SM) plays a critical role in promoting tumor cell activation, survival and expansion. However, the identity of the stromal cells involved and signaling pathways underlying the stroma-leukemia cross-talk remain largely unknown. Using the Eμ-Tcl1 CLL mouse model, we showed that leukemia progression is associated with expansion of follicular stromal cells lacking conventional FDC markers, and expressing the homing chemokine CXCL13. Gene expression profile analysis of stromal cells cultured with CLL cells revealed increased expression of genes regulating retinoic acid (RA) synthesis and signaling. Reducing retinoic acid precursors from the diet or blocking pharmacologically RA-signaling prolong survival of Eμ-Tcl1 mice. Accordingly, RA signaling promotes chemokine secretion and accumulation of CLL cells into survival niches, including fat-associated lymphoid clusters of the mesentery that represent gut-associated niches for leukemia expansion. These findings establish a novel role for retinoic acid signaling in CLL pathogenesis, and provide new therapeutic strategies aiming to target the stromal microenvironment to control leukemia progression.

Il compartimento stromale di origine non ematopoietica gioca un ruolo cruciale nello sviluppo della leucemia linfatica cronica, e lo fa attraverso l'attivazione delle cellule tumorali, l'aumento della loro sopravvivenza e l'espansione del clone leucemico. Ancora ad oggi, l'identità delle cellule stromali coinvolte in questo processo e le vie di segnalazione che dirigono questa comunicazione bi-direzionale tra stroma e leucemia rimangono largamente non chiarite. Utilizzando il modello murino di LLC Eμ-Tcl1, abbiamo dimostrato come la progressione della malattia sia associata all'espansione di uno stroma follicolare che manca dei marker convenzionali di superficie propri delle FDC e che esprime CXCL13, una tra le più importanti chemochine per il richiamo dei linfociti B. Successivamente, grazie ad analisi estensive di espressione genica svolte sullo stroma a contatto con la leucemia in vitro, abbiamo scoperto la deregolazione di geni legati ad acido retinoico e deputati alla sintesi ed alla regolazione della trascrizione. Sia il blocco farmacologico, sia la deplezione dei precursori di RA tramite una dieta carente determina un prolungamento della sopravvivenza di topi leucemici. Oltretutto, RA promuove la secrezione di chemochine di richiamo della B-LLC e l'accumulo di queste cellule maligne all'interno di nicchie promuoventi la sopravvivenza di esse; queste nicchie comprendono gli agglomerati linfoidi associati al grasso del mesentere, che rappresentano un contesto di espansione per la leucemia. Questi dati stabiliscono un nuovo ruolo della via di segnalazione dell'acido retinoico nella patogenesi della B-LLC e suggerisce nuove strategie terapeutiche che consentano di bersagliare il microambiente stromale per contenere e controllare la leucemia.